蛋白质别构调控是一种由远处位点的扰动引起体系状态及功能变化的现象。别构调节在许多生物学过程中起着关键作用，例如G蛋白偶联受体、转录因子和激酶等都是典型的别构调控蛋白。生物系统利用别构作用可以快速地上调或下调靶蛋白活性，因此可以有针对性地设计别构药物来激活或抑制所需的蛋白质功能。由于别构药物具有更高的特异性和较少的副作用，已成为药物研发的一个关注热点。虽然已经发展了不少别构位点预测方法，但别构化合物对于靶标蛋白质功能的调控方向尚无法进行预测，决定别构调控方向的因素有待揭示。
图1蛋白质的别构调控：别构配体在fa处的结合会影响远处fs的底物结合亲和性
kaiyun体育官方网站来鲁华课题组与刘志荣课题组合作在蛋白质别构调控方向的研究上取得重要进展。他们应用弹性网络模型和线性响应理论对蛋白质-配体结合位点进行受力分析，发现别构调控与配体结合口袋的受力分布密切相关，从而发展了可以预测别构调控方向的计算方法和程序AlloType。AlloType在测试集上的预测成功率为81%，同时还能给出潜在的别构通路。
图2 GPX4别构激活剂调控途径预测
在实际的别构药物发现过程中，往往仅有自由态的蛋白质结构。为了测试AlloType在别构药物发现中的可用性，他们针对一种铁死亡过程中的关键蛋白GPX4进行了研究。来鲁华课题组在前期工作中发展了蛋白质别构位点预测方法( J Chem Inf & Mod 2016, 56, 1725; Nucl Acids Res 2018, 46, W374.)和综合性的蛋白质结合位点分析在线计算服务器CavityPlus (http://www.pkumdl.cn/cavityplus)，在别构药物设计中得到广泛应用。他们在GPX4中首次发现了别构位点，并找到了与该位点结合的GPX4八种别构激活剂分子( J Med Chem 2019, 62, 266)。基于所搭建的复合物结构模型，AlloType可以成功预测这八种分子对于GPX4的激活作用，并给出了三条潜在的别构路径，为进一步的分子优化提供了指导。
该工作揭示了别构调控与配体结合口袋受力分布的关系，第一次实现了蛋白质功能别构调控方向的预测，所发展的AlloType为蛋白质别构调控方向预测提供计算工具。
相关工作近日发表在 Journal of Physical Chemistry Letters 上（Huang Q, et al. “Allosteric Type and Pathways Are Governed by the Forces of Protein−Ligand Binding”，DOI: 10.1021/acs.jpclett.1c01253）。文章第一作者为kaiyun体育官方网站化学公司2017级博士员工黄乔靖，通讯作者为来鲁华教授和刘志荣教授。该研究受到国家自然科学基金委员会、科技部、北大-清华生命科学联合中心和北京分子科学国家研究中心的资助。AlloType目前已经开源发布在https://github.com/qj-Huang/AlloType，供有需要的人使用。
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